Erster umfassender Atlas der Neuronentypen im Gehirn

Schon seit mehr als hundert Jahren erforschen Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler die Eigenschaften der Neuronen im Gehirn. Eine der zentralen Fragen dabei ist, inwiefern sich die verschiedenen Nervenzelltypentypen voneinander unterscheiden und wie diese Unterschiede die Hirnaktivität beeinflussen. Wir waren Teil des BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN), einem großen internationalen Forschungsverbund, der es sich zum Ziel gesetzt hatte, einen einzigartigen Zellatlas zu erstellen. Dieser sollte einen bisher nicht gekannten Überblick über die verschiedenen Neuronentypen und ihre jeweiligen Eigenschaften im Gehirn von Mäusen, Affen und Menschen geben. Wir konzentrierten uns dabei auf den motorischen Kortex, die Hirnregion, die unsere Bewegungsabläufe steuert. Nach mehr als vier Jahren Arbeit wurde der Atlas jetzt in einer Sonderausgabe von Nature veröffentlicht. Die Ausgabe enthält 17 Artikel, darunter einen Überblicksartikel, der den gesamten Atlas beschreibt.

Die Grundlage für den Atlas bildet ein „Zellzensus“. Dieser sollte, ähnlich wie ein Bevölkerungszensus, die verschiedenen Neuronentypen definieren, und zwar inklusive ihrer spezifischen Merkmale und ihrer räumlichen Verteilung im Gehirn. Mithilfe neuer experimenteller Techniken im Bereich der Einzelzellgenetik gelang es dem Forschungsnetzwerk, genetische Informationen über mehr als eine Million Zellen zu sammeln. Für einen Teil der Zellen konnten auch die räumliche Lage, ihre Form, elektrischen Eigenschaften und Verbindungen zu anderen Neuronen in anderen Gehirnbereichen ermittelt werden. Da verschiedene Arbeitsgruppen im Netzwerk sich jeweils auf andere Spezies – Mäuse, Affen und Menschen – fokussierten, konnte sogar die evolutionäre Entwicklung der verschiedenen Nervenzelltypen nachgezeichnet werden. Das Ergebnis ist ein Zellatlas, der einen einzigartigen Überblick über den motorischen Kortex und dessen Entwicklung im Laufe der Evolution bietet.

Unsere Arbeit charakterisiert die Vielfalt der Neuronentypen im Maushirn

Wir haben zu dieser Gemeinschaftsleistung eine Studie beigesteuert, in der wir die verschiedenen Zelltypen im motorischen Kortex der Maus auf Grund mehrerer Datentypen charakterisierten. Dazu haben wir mit Andreas Tolias vom Baylor College of Medicine in Houston, Texas (USA) und Rickard Sandberg vom Karolinska Institutet in Stockholm (Schweden) zusammengearbeitet. Herausgekommen ist eine der bisher vollständigsten multimodalen Beschreibungen der Vielfalt der Neuronentypen im Maushirn.

In der Neurowissenschaft werden Neuronen in der Regel anhand drei grundlegender Merkmale beschrieben: ihre Anatomie bzw. wie sie unter dem Mikroskop aussehen, ihre Physiologie, also wie sie auf Reize reagieren, und ihr Transkriptom, das heißt die in der Zelle abgelesene genetische Information. Unsere Partner in Houston verwendeten eine neue, anspruchsvolle experimentelle Technik, genannt „Patch-seq“, um anatomische, physiologische und genetische Informationen bei mehr als 1000 Zellen im motorischen Kortex der Maus zu messen. Nachdem die Proben nach Stockholm gebracht und dort sequenziert worden waren, glichen wir die genetischen Informationen mit den sehr großen genetischen Datenbanken der anderen BICCN-Partner ab, um die anatomischen, physiologischen und genetischen Informationen zusammenzuführen.

Da die genetischen Informationen über die Zellen aus der Aktvitiät von mehr als 20.000 Genen bestehen, sind diese Daten hochdimensional und nicht leicht zu visualisieren. Bereits in früheren Arbeiten hatten wir Visualisierungstechniken wie das sogenannte t-SNE für diese Zwecke angepasst (Ref.). Mit dieser Technik kann man die Zellen der BICCN-Datenbank wie auf einer Landkarte visualisieren, auf die man die von unserem Team charakterisierten Zellen auftragen kann. Um die verschiedenen Datentypen zu integrieren und somit Genetik, Anatomie und Physiologie in Verbindung zu bringen, setzten wir Maschinelles Lernen ein: Wir entwickelten die sogenannte “Regression mit reduziertem Rang” so weiter, dass sie uns trotz der hohen Zahl von Genen gut interpretierbare Ergebnisse liefert (Ref.). Dies gelingt dadurch, dass bei dieser Technik alle Information durch eine Art Flaschenhals muss, so dass nur noch das Wesentliche übrig bleibt. Unsere Analysen deuten darauf hin, dass die großen genetischen Neuronenfamilien unterschiedliche anatomische und physiologische Eigenschaften haben. Innerhalb jeder Familie zeigen die Neuronen jedoch eine sich graduell verändernde anatomische und physiologische Vielfalt.

Der “Baum der Zelltypen” erinnert an einen Bananenbaum

Wie kann man sich das vorstellen? In Analogie zum „Stammbaum des Lebens“, der die Verwandtschaftsbeziehungen zwischen verschiedenen Spezies beschreibt, könnte man sagen, dass die Neuronen einer bestimmten Ordnung unterliegen. Auf Ebene der Familien besteht diese Ordnung aus verschiedenen, sich nicht überschneidenden Zweigen. Innerhalb jeder Familie weisen die Neuronen jedoch mit Blick auf ihre genetischen, anatomischen und physiologischen Eigenschaften fortlaufende Veränderungen auf, so dass der „Stammbaum der Zelltypen“ eher an einen Baum mit großen Blättern wie einen Bananenbaum erinnert als an einen Olivenbaum, bei dem einzelne Zelltypen kleine Blätter bilden.

Wir gehen davon aus, dass die Daten aus dem neuen Zellatlas eine nützliche Ressource für die Neurowissenschaft sein werden, da hier eine Verbindungslinie von der Genetik über die Physiologie bis zur Anatomie der Neuronen gezogen wird. Dies kann eine wichtige Hilfe für das zelluläre Verständnis von Krankheiten sein, die das Gehirn betreffen, und die Entwicklung von gezielten Therapien unterstützen.

Originalveröffentlichungen:

Scala, F., Kobak, D., Bernabucci, M. et al.: Phenotypic variation of transcriptomic cell types in mouse motor cortex. Nature (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2907-3

Überblicksartikel:
BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN): A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex. Nature (2021), https://doi.org/10.1038/s41586-021-03950-0

Text: Philipp Berens, Dmitry Kobak
Titelillustration: Diese „Landkarte der Neuronentypen“ zeigt symbolisch die Ordnung der Nervenzellen im motorischen Kortex der Maus: Die großen genetischen Familien sind klar voneinander zu unterscheiden, wie Länder auf einer Karte. Innerhalb jeder Familie zeigen die Neuronen – hier abgebildet als weiße Punkte – jedoch mit Blick auf ihre wichtigsten Eigenschaften fortlaufende Veränderungen. @ Franz-Georg Stämmele und Dmitry Kobak/ Universität Tübingen